Hvilket kjemisk element er involvert i syntesen av hemoglobin. Inntak av jern i kroppen og syntese av hemoglobin. D. forstyrrelser i hembiosyntese. porfyri
Med tanke på kjemisk oppbygning hemoglobin, problemet med dets biosyntese kan reduseres til syntesen av dets protesegruppe, spesielt til syntesen av tetrapyrrolforbindelsen - hem. Til dags dato er hovedveiene for dannelse av porfyriner og protoporfyriner, dvs. tetrapyrroler (se Kjemi av komplekse proteiner), som er de umiddelbare forløperne til hem og klorofyll, nesten fullstendig belyst. Takket være forskningen til Shemin et al., har hovedveiene for hemsyntese blitt belyst. Ved å bruke merkede forløpere ble det vist at glycin, eddiksyre og ravsyre spesifikt deltar i hemsyntese i cellefrie ekstrakter av fugleerytrocytter. Kilden til alle 4 nitrogenatomer og 8 karbonatomer i tetrapyrrolringen er glycin. Kilden til de resterende 26 av de 34 karbonatomene er ravsyre, eller mer presist dens derivat - succinyl-CoA.
Etterfølge kjemiske reaksjoner Syntesen av tetrapyrroler hos dyr kan deles inn i følgende stadier.
I det første stadiet, som skjer i to trinn, reagerer succinyl-CoA med glycin for å danne δ-aminolevulinsyre (δ-ALA):
Dette stadiet katalyseres av et spesifikt pyridoksalfosfatavhengig enzym, δ-aminolevulinatsyntase, et nøkkel-allosterisk enzym for syntesen av tetrapyrroler i alle levende organismer. Denne syntasen ble først oppdaget i det endoplasmatiske retikulumet til leverceller. Enzymet induseres av steroider og andre faktorer og hemmes av hem.
I det andre trinnet skjer kondensasjonen av 2 molekyler δ-aminolevulinsyre med dannelsen av den første monopyrrolforbindelsen - porfobilinogen (PBG):
Enzymet som katalyserer dette trinnet, porfobilinogensyntase, er også et regulatorisk enzym som hemmes av sluttproduktene av syntesen. Det antas at mekanismen for denne komplekse dehydreringsreaksjonen involverer dannelsen av en ketiminbinding (Schiff-base) mellom ketogruppen til ett δ-aminolevulinsyremolekyl og ε-aminogruppen til lysinet til enzymmolekylet.
I det neste flertrinnstrinnet, katalysert av enzymer, syntetiseres tetrapyrrolkomplekset protoporfyrin IX, som er den umiddelbare forløperen til hem, fra 4 monopyrrolmolekyler av porfobilinogen. Noen stadier av denne komplekse endelige synteseveien er ikke etablert.
I sluttfasen fester protoporfyrin IX et jernmolekyl med deltagelse av hemsyntetase (eller ferrochelatase) og hem dannes. Sistnevnte brukes til biosyntese av alle hem-holdige kromoproteiner. Kilden til jern for denne reaksjonen er ferritin, som regnes som et reservehemoprotein avsatt i cellene i benmargen, leveren og milten. Det er indikasjoner på at noen kofaktorer i tillegg til jern er involvert i hemsyntese, spesielt vitamin B12, tetrahydrofolat, kobberioner, etc.
Hem er en ikke-protein del av mange hemoproteiner:
- hemoglobin (opptil 85 % av kroppens totale hem), lokalisert i røde blodceller og benmargceller,
- myoglobin i skjelettmuskulatur og myokard (opptil 17%),
- cytokromer i respirasjonskjeden,
- enzymer cytokromoksidase, cytokrom P 450, homogenisere oksidase , myeloperoksidase, katalase og glutationperoksidase , skjoldbrusk peroksidase etc. – mindre enn 1 %.
Struktur og syntese av hem
Hem er en struktur som inkluderer en porfyrinring (bestående av 4 pyrrolringer) og et Fe 2+ ion. Jern binder seg til porfyrinringen med to koordinasjons- og to kovalente bindinger.
Hemesyntese skjer hovedsakelig i forløperne til røde blodceller, i cellene i leveren, nyrene, tarmslimhinnen og i annet vev. Den første syntesereaksjonen som involverer δ-aminolevulinatsyntase(gresk δ - "delta") forekommer i mitokondrier. Neste reaksjon med aminolevulinat dehydratase(porfobilinogensyntase) forekommer i cytosolen, her dannes syklisk porfobilinogen (monopyrrol) fra to molekyler δ-aminolevulinsyre.
Porfobilinogen syntese
Etter syntesen av porfobilinogen blir fire av molekylene kondensert til hydroksymetylbilan, som videre omdannes til uroporfyrinogen type I og uroporfyrinogen type III. Deltar i syntesen av begge typer porfyriner uroporfyrinogen I syntase, tar enzymet i tillegg del i dannelsen av uroporfyrinogen III uroporfyrinogen III-cosyntase.
Skjebnen til begge typer uroporfyrinogen er todelt: de kan oksideres til uroporfyrin (ikke vist i figuren) eller dekarboksyleres til coproporfyrinogen riktig type.
Heme-syntese fra porfobilinogen
Coproporfyrinogen III går tilbake til mitokondriene og oksideres til protoporfyrinogen IX og videre inn i protoporfyrin IX. Sistnevnte, etter binding med jern, dannes heme, er reaksjonen katalysert av ferrochelatase ( heme syntase).
Syntesehastighet globinkjeder avhenger av tilstedeværelsen av hem, det akselererer biosyntesen av "dens" proteiner.
Navnene på pigmentene (uroporfyriner og koproporfyriner) ble gitt til stoffene iht. kilde deres første isolasjon, mens de reduserte fargeløse formene kalles porfyrinogener. Porfyriner er preget av tilstedeværelsen isomerisme på grunn av det forskjellige arrangementet av radikaler, noe som gjenspeiles i serienummeret til isomerer.
Regulering av hemsyntese
Det viktigste regulatoriske enzymet for hemsyntese er aminolevulinatsyntase.
1.Heme :
- har direkte en negativ allosterisk effekt på enzymet,
- påvirker transkripsjonen av enzymet. Etter interaksjon med et repressorproteinmolekyl dannes det aktivt repressorkompleks, binder seg til DNA og undertrykker transkripsjon, mRNA for enzymet dannes ikke og syntesen av enzymet stopper.
Regulering av aminolevulinatsyntasesyntese
2. Jernioner. En tilstrekkelig mengde av dem har en positiv effekt i syntesen av aminolevulinatsyntasemolekylet.
Buret har jernbindende protein(Engelsk) IRP , jern-responsive element-bindende proteiner– jernsensitivt elementbindende protein), som i fravær av jernioner har en affinitet til det jernfølsomme stedet IRE (Engelsk) jern-responsivt element) på enzymet messenger RNA. Denne bindingen blokkerer kringkaste mRNA i ribosomet, dvs. hemmer proteinkjedesyntesen.
I nærvær av jernioner binder de seg til det jernbindende proteinet og dannes med det inaktivt kompleks, og dette setter i gang syntesen av enzymet.
3. En positiv modulator av aminolevulinatsyntase er intracellulær hypoksi, som er inne erytropoetisk vev induserer enzymsyntese.
4. I leveren øker aktiviteten av aminolevulinatsyntase ulike forbindelser, som forbedrer arbeidet til det mikrosomale oksidasjonssystemet (fettløselige stoffer, steroider) - samtidig øker forbruket av hem for dannelsen av cytokrom P 450, og den intracellulære konsentrasjonen av fri hem reduseres. Som et resultat skjer det gevinst enzymsyntese.
Hemoglobinsyntese skjer i de hematopoietiske organene, og hem og globin syntetiseres separat. Hem- og proteindelen av hemoglobin kobles deretter sammen.
Den første reaksjonen av hemsyntese er dannelse av Δ-aminolevulinsyre fra glycin og succinyl-CoA går inn i mitokondriematrisen, hvor et av substratene til denne reaksjonen, succinyl-CoA, dannes i TCA-syklusen. Denne reaksjonen er katalysert
enzym Δ-aminolevulinatsyntase:
Delta-aminolevulinatsyntase er et nøkkelenzym i hembiosyntese. Koenzymet til delta-aminolevulinatsyntase er pyridoksalfosfat (et derivat av vitamin B 6). Enzymet hemmes etter prinsippet om negativ tilbakemelding overflødig hem.
Fra mitokondrier kommer Δ-aminolevulinsyre inn i cytoplasmaet. Det er en kombinasjon av 2 molekyler av Δ-aminolevulinsyre til et porfobilinogen molekyl. Porfobilinogensyntase hemmes også av overflødig hem.
Deretter fortsetter hemsyntesen i henhold til følgende skjema:
Som et resultat av en rekke sekvensielle reaksjoner dannes protoporfyrin IX. Enzymet ferrochelatase, som tilsetter toverdig jern til protoporfyrin IX, omdanner det til hem. Kilden til jern for hemsyntese er det jernlagrende proteinet ferritin. Den syntetiserte hemen, kombinert med α- og β-polypepeptidkjedene til globin, danner hemoglobin. Hem regulerer globinsyntesen: når hemsyntesehastigheten reduseres, hemmes globinsyntesen i retikulocytter.
2. Forstyrrelser av hembiosyntese - porfyri.
Porfyrier ("porfyrin" på gresk betyr lilla) er arvelige og ervervede forstyrrelser i hemsyntese, ledsaget av en økning i innholdet av porfyrinogener, så vel som deres oksidasjonsprodukter i vev og blod og deres utseende i urinen.
Arvelige porfyrier er forårsaket av genetiske defekter i enzymer involvert i hemsyntese. I disse sykdommene noteres en reduksjon i dannelsen av hem og akkumulering av dets mellomprodukter - aminolevulinsyre og porfyrinogener.
Det er lever- og erytropoietiske arvelige porfyrier. Erytropoietiske porfyrier er ledsaget av akkumulering av porfyriner i normoblaster og erytrocytter, og hepatiske porfyrier - i hepatocytter.
Ved alvorlige former for porfyri observeres nevropsykiatriske lidelser, dysfunksjon av RES og hudskade. Porfyrinogener er ikke farget og fluorescerer ikke. I lys omdannes porfyrinogener lett til porfyriner, som viser intens rød fluorescens under ultrafiolett lys. Porfyrier er ofte ledsaget av lysfølsomhet (økt følsomhet i huden og slimhinnene for virkningen av ultrafiolett eller synlig stråling) og sårdannelse på eksponert hud. Nevropsykiatriske lidelser ved porfyri er assosiert med det faktum at aminolevulinat og porfyrinogener er nevrotoksiner.
Noen ganger, med milde former for arvelig porfyri, kan sykdommen være asymptomatisk. Forverring av sykdommen kan oppstå under påvirkning av legemidler: sulfonamider, barbiturater, diklofenak, voltaren, steroider. I noen tilfeller vises symptomer på sykdommen ikke før i puberteten. Porfyri er også observert i tilfeller av forgiftning med blysalter og noen ugressmidler og insektmidler.
Ved feil diagnostisert og derfor behandlet, er akutte porfyrier dødelige sykdommer (dødeligheten er i gjennomsnitt 60%). Tvert imot, klar, rettidig diagnose og adekvat terapi redder nesten alle pasienter, og returnerer dem til et normalt, tilfredsstillende liv.
Diagnose av akutt porfyri. En presumptiv diagnose av akutt porfyri hos denne typen pasienter kan stilles på grunnlag av utseendet til farget urin under et angrep - fra svakt rosa til rødbrun, som blir enda mer merkbar når urinen står i lyset. Den rosa fargen på urin skyldes det økte innholdet av porfyriner i den, og den rødbrune fargen skyldes tilstedeværelsen av porfobilin, et nedbrytningsprodukt av porfobilinogen. En merkbar endring i urinfarge er imidlertid ikke nødvendigvis et tegn på akutt porfyri. For å stille denne diagnosen anbefales følgende laboratorietester:
Kvalitativ urintest med Ehrlichs reagens for overflødig porfobilinogen; Bestemmelse av totale porfyriner og deres forløpere - porfobilinogen (PBG) og δ-aminolevulinsyre (ALA) i urin. Normalt overstiger ikke innholdet av totale porfyriner i urin 0,15 mg/l; PBG - 2 mg/l; ALA - 4,5 mg/l; Bestemmelse av total porfyrin i avføring. Hos friske mennesker, innholdet av totale porfyriner i avføring< 200 нмоль/г сухого веса; Определение активности фермента порфобилиногендезаминазы (в случае ОПП), копропорфириногеноксидазы (в случае наследственной порфирии); проведение молекулярного анализа ДНК.
3. Typer hemoglobin. Forstyrrelser i syntesen av proteindelen av hemoglobin - kvalitative og kvantitative hemoglobinopatier.
Hemoglobiner syntetisert under fosterutvikling:
· Fosterets hemoglobin (HbE) syntetisert i den embryonale plommesekken noen uker etter befruktning. Det er en tetramer av 2α- og 2ς-kjeder. 2 uker etter dannelsen av fosterleveren begynner hemoglobin F å syntetiseres i den, som etter 6 måneder erstatter fosterhemoglobin.
· Hemoglobin F - føtalt hemoglobin, syntetisert i leveren og benmargen til fosteret før fødselen. Den har en tetramer struktur bestående av 2α- og 2γ-kjeder. Etter fødselen av et barn erstattes det gradvis av hemoglobin A, som begynner å syntetiseres i benmargsceller allerede i den åttende måneden av fosterutviklingen.
Hemoglobiner hos en voksen.
I de røde blodcellene til en voksen utgjør hemoglobin 90 % av alle proteiner i en gitt celle.
· Hemoglobin A - hovedhemoglobinet til en voksen organisme, utgjør omtrent 98 % av den totale mengden hemoglobin, tetramer, består av polypeptidkjeder 2α- og 2β-kjeder.
· Hemoglobin A 2 finnes i den voksne kroppen i lavere konsentrasjoner, og utgjør omtrent 2 % av totalt hemoglobin. Den består av 2α og 2σ kjeder.
· Hemoglobin A 1c - hemoglobin A, modifisert ved kovalent tilsetning av glukose til det (det såkalte glykosylerte hemoglobinet). Normen er 4,0-6,2 %. Hb1c-målingen er et mål på gjennomsnittlig daglig blodsukkerkonsentrasjon i løpet av de to foregående månedene. Bestemmelse av Hb1c brukes til å overvåke behandlingen av pasienter med diabetes. En økning i Hb1c: opptil 8-10% indikerer godt kompensert diabetes, opptil 10-12% - delvis kompensert, over 12% - ukompensert diabetes mellitus.
Forstyrrelser i syntesen av proteindelen av hemoglobin - kvalitative og kvantitative hemoglobinopatier. For tiden er det kjent rundt 300 HbA-varianter som kun har mindre endringer i den primære strukturen til α- eller β-kjedene. Noen av dem har nesten ingen effekt på proteinfunksjon og menneskers helse, andre reduserer proteinfunksjonen og spesielt i ekstreme situasjoner redusere evnen til en person til å tilpasse seg, mens andre forårsaker betydelig dysfunksjon av HbA og utvikling av anemi, noe som fører til alvorlige kliniske konsekvenser.
Fremheve kvalitative hemoglobinopatier(endringer i aminosyresekvensen til globinkjeder) og kvantitative hemoglobinopatier , eller talassemi(reduserer dannelsen av globinkjeder uten å endre strukturen deres).
Kvalitative hemoglobinopatier . Ved unormale hemoglobiner kan endringer påvirke aminosyrer:
- lokalisert på overflaten av proteinet;
- deltar i dannelsen av en hydrofob lomme rundt hemen;
- erstatning som forstyrrer den generelle tredimensjonale konformasjonen av molekylet;
- endre den kvaternære strukturen til proteinet og dets regulatoriske egenskaper.
Eksempler på kvalitative hemoglobinopatier er HbS og HbM.
Hemoglobin S. I hemoglobin S-molekylet hos pasienter med sigdcelleanemi, i β-kjeden, erstattes glutamat, en svært polar negativt ladet aminosyre i posisjon 6, med valin som inneholder et hydrofobt radikal. I deoksyhemoglobin S er det en region komplementær til en annen region av de samme molekylene som inneholder en endret aminosyre. Som et resultat begynner deoksyhemoglobinmolekyler å "klemme seg sammen", og danner langstrakte fibrillære aggregater som deformerer de røde blodcellene og fører til dannelsen av unormale sigdformede røde blodceller. Siden "sigdformede" røde blodlegemer ikke passerer godt gjennom vevskapillærer, tetter de ofte blodårene og skaper dermed lokal hypoksi. Dette øker konsentrasjonen av deoksyhemoglobin S i erytrocytter, dannelseshastigheten av hemoglobin S-aggregater og enda større deformasjon av erytrocytter. Nedsatt levering av O2 til vev forårsaker smerte og til og med nekrose av celler i dette området. Den høye frekvensen av HbS-genet blant afrikanere (opptil 40 % av befolkningen i noen områder) skyldes det faktum at heterozygoter er mindre utsatt for malaria enn personer med normalt hemoglobin A. Plasmodium falciparum -Årsaken til malaria, den tilbringer den obligatoriske delen av livssyklusen i erytrocytter. Siden de røde blodcellene til personer som er heterozygote for HbS har en kortere levetid enn vanlige røde blodlegemer, har ikke malariapatogenet tid til å fullføre det nødvendige utviklingsstadiet. Dette skaper en selektiv fordel for personer som er heterozygote for HbS i områder hvor malaria forårsaker mange dødsfall.
Hemoglobin M- en variant av hemoglobin A, hvor histidin som følge av en mutasjon i α- eller β-kjedegenet erstattes med tyrosin. Som et resultat blir Fe 2+ oksidert til Fe 3+ og stabilisert i denne formen. Hemoglobin som inneholder Fe 3+ i hem kalles methemoglobin (derav navnet hemoglobin M). I stedet for O 2 tilsettes H 2 O til Fe 3+ Vanligvis påvirker endringene enten α- eller β-kjedene, som et resultat kan hemoglobin ikke bære mer enn to O 2 molekyler. Heterozygote mennesker opplever cyanose assosiert med nedsatt O2-transport, og homozygositet for dette genet fører til døden.
Kvantitative hemoglobinopatier - talassemi - arvelige sykdommer forårsaket av fravær eller reduksjon i syntesehastigheten av α- eller β-kjeder av hemoglobin. Som et resultat av den ubalanserte dannelsen av globinkjeder, dannes hemoglobintetramerer, bestående av identiske protomerer. Dette fører til forstyrrelse av hovedfunksjonen til hemoglobin - transport av oksygen til vev. Nedsatt erytropoese og akselerert hemolyse av erytrocytter og stamceller i talassemi fører til anemi.
På β-thalassemiβ-kjeder av hemoglobin syntetiseres ikke. Dette forårsaker dannelsen av ustabile tetramerer som bare inneholder a-kjeder. I denne sykdommen intensiveres ødeleggelsen av erytroblaster i benmargen på grunn av utfelling av ustabile α-kjeder, og akselerasjonen av ødeleggelsen av erytrocytter i det sirkulerende blodet fører til intravaskulær hemolyse. Hos pasienter med β-thalassemi observeres en reduksjon i HbA-konsentrasjon og en økning i HbF.
Når α-thalassemi mangel på α-globinkjededannelse fører til nedsatt HbF-dannelse hos fosteret. Overskytende γ-kjeder danner tetramerer kalt Barths hemoglobin (γ 4) . Dette hemoglobinet under fysiologiske forhold har en økt affinitet for oksygen og viser ikke samvirkende interaksjoner mellom protomerer. Som et resultat gir ikke Barts hemoglobin det utviklende fosteret den nødvendige mengden oksygen, noe som fører til alvorlig hypoksi. Med α-thalassemi observeres en høy prosentandel av intrauterin fosterdød. Overlevende nyfødte, når de bytter fra γ- til β-gen, syntetiserer β-tetramerer eller НbН(β 4) , som i likhet med Barths hemoglobin har for høy affinitet for oksygen, er mindre stabil enn HbA og blir raskt ødelagt. Dette fører til utvikling av vevshypoksi hos pasienter og til død like etter fødselen.
Påvisning av unormale hemoglobiner utføres ved hjelp av elektroforese.
KREATIVT ARBEID AV STUDENTER. Temaer for sammendrag/presentasjoner:"Porfyri. Laboratoriediagnostikk" , "Studie av hemoglobintyper ved talassemi", "Medfødte forstyrrelser av hemoglobinsyntese, biokjemisk laboratoriediagnostikk".
Forelesning nr. 6. Biosyntese av nukleinsyrer og proteiner.
Forelesningsoversikt:
1. Funksjoner ved strukturen til nukleinsyrer: DNA og RNA.
2. en kort beskrivelse av prosesser for replikering, transkripsjon, oversettelse.
1. Funksjoner ved strukturen til nukleinsyrer: DNA og RNA.
Hver levende organisme inneholder 2 typer nukleinsyrer: ribo nukleinsyre(RNA) og deoksyribonukleinsyre (DNA). DNA og RNA består av monomere enheter - mononukleotider, og det er derfor nukleinsyrer kalles polynukleotider.
Strukturen til nukleotidene. Hvert nukleotid inneholder 3 komponenter: en heterosyklisk nitrogenholdig base, et monosakkarid (pentose) og en fosforsyrerest. Avhengig av antall fosforsyrerester som er tilstede i molekylet, skilles nukleosidmonofosfater (NMP), nukleosiddifosfater (NDP) og nukleosidtrifosfater (NTP).
Nukleinsyrer inneholder to typer nitrogenholdige baser: purin - adenin(EN), guanin(G) og pyrimidin - cytosin(MED), tymin(T) og uracil(U). Pentoser i nukleotider er enten ribose (i RNA) eller deoksyribose (i DNA). For å skille antall atomer i pentoser fra nummerering av atomer i baser, gjøres registreringen på utsiden av syklusen og et primtall (") legges til tallet - 1", 2", 3", 4" og 5". Pentosen kobles til basen N-glykosidbinding, dannet av C 1-atomet til pentose (ribose eller deoksyribose) og N 1-atomet til pyrimidin eller N 9-atomet til purin.
Purin- og pyrimidinbaser.
RNA-molekyler inkluderer adenin (A), uracil (U), guanin (G) og cytosin (C), mens DNA inneholder adenin (A), tymin (T), guanin (G) og cytosin (C).
Purin og pyrimidin nukleotider.
Struktur av deoksyribonukleinsyre (DNA). Primær struktur av DNA - rekkefølgen for veksling av deoksyribonukleosidmonofosfater i en polynukleotidkjede.
Fragment av en DNA-kjede.
Hver fosfatgruppe i polynukleotidkjeden, med unntak av fosforresten ved 5"-enden av molekylet, er involvert i dannelsen av to esterbindinger som involverer 3" og 5" karbonatomene til to nabodeoksyriboser, derfor bindingen mellom monomerene er angitt 3", 5"-fosfodiester. De terminale nukleotidene til DNA er kjennetegnet ved struktur: ved 5"-enden er det en fosfatgruppe, og ved 3"-enden av kjeden er det en fri OH-gruppe. Disse endene kalles 5" og 3" ender. Den lineære sekvensen av deoksyribonukleotider i DNA-polymerkjeden forkortes vanligvis ved å bruke en enkeltbokstavskode, for eksempel -A-G-C-T-T-A-C-A- fra 5" til 3" enden.
Sekundær struktur av DNA. I 1953 foreslo J. Watson og F. Crick en modell av den romlige strukturen til DNA. I følge denne modellen har DNA-molekylet form av en helix, dannet av to polynukleotidkjeder vridd i forhold til hverandre og rundt en felles akse. Dobbeltspiralen høyrehendt, polynukleotidkjeder i den antiparallell, dvs. hvis en av dem er orientert i retningen 3"→5", så er den andre i retningen 5"→3". Polynukleotidkjeder holdes i forhold til hverandre på grunn av hydrogenbindinger mellom komplementære purin og pyrimidin nitrogenholdige baser A og T (to bindinger) og mellom G og C (tre bindinger). Nukleotidsekvensen til en kjede er fullstendig komplementær til nukleotidsekvensen til den andre kjeden. Derfor, i henhold til Chargaffs regel (Erwin Chargaff i 1951 etablerte mønstre i forholdet mellom purin- og pyrimidinbaser i et DNA-molekyl), er antallet purinbaser (A + G) lik antall pyrimidinbaser (T + C) .
Tertiær struktur av DNA (DNA supercoiling). Hvert DNA-molekyl er pakket inn i et separat kromosom. Menneskelige diploide celler inneholder 46 kromosomer. DNA-komprimering og supercoiling utføres ved hjelp av en rekke proteiner som interagerer med visse sekvenser i DNA-strukturen. Alle proteiner som binder seg til eukaryotisk DNA kan deles inn i 2 grupper: histon- og ikke-histonproteiner. Komplekset av proteiner med cellekjerne-DNA kalles kromatin. Histoner- proteiner med molekylær vekt 11-21 kDa, som inneholder mange arginin- og lysinrester. På grunn av sin positive ladning danner histoner ioniske bindinger med negativt ladede fosfatgrupper.
Struktur av ribonukleinsyrer (RNA). Primær struktur av RNA - rekkefølgen for veksling av ribonukleosidmonofosfater (NMP) i polynukleotidkjeden. Nukleotider er koblet sammen med 3",5" fosfodiesterbindinger. Endene av RNA-polynukleotidkjedene er ikke de samme. I den ene enden er det en fosforylert OH-gruppe av 5" karbonatomet, i den andre enden er det en OH-gruppe av 3" karbonatomet til ribose, derfor kalles endene 5" og 3" ender av RNA-kjeden . Sekundær struktur av RNA. Et RNA-molekyl består av en enkelt polynukleotidkjede. Individuelle deler av RNA-kjeden danner spiraliserte løkker - "hårnåler", på grunn av hydrogenbindinger mellom komplementære nitrogenholdig baser A-U og G-C. Tertiær struktur av RNA . Enkeltrådet RNA er preget av en kompakt og ordnet tertiær struktur, som oppstår gjennom samspillet mellom spiralformede elementer i sekundærstrukturen. Dermed er det mulig å danne ytterligere hydrogenbindinger mellom nukleotidrester som er tilstrekkelig fjernt fra hverandre, eller bindinger mellom OH-gruppene til riboserester og baser. Hovedtyper av RNA . Det er 3 typer RNA i cytoplasmaet til celler - overførings-RNA (tRNA), messenger-RNA (mRNA, mRNA) og ribosomalt RNA (rRNA).
Overfør RNA (tRNA)
Den romlige strukturen til ethvert tRNA er beskrevet av en universell modell "Kløverblad". Hvert tRNA-molekyl inneholder deler av kjeden som ikke er involvert i dannelsen av hydrogenbindinger mellom nukleotidrester. Disse inkluderer spesielt regionen som er ansvarlig for binding til aminosyren i 3"-enden av molekylet Og antikodon- en spesifikk triplett av nukleotider som interagerer komplementært med et mRNA-kodon.
Ribosomalt RNA (rRNA). rRNA danner komplekser med proteiner kalt ribosomer. Hvert ribosom består av to underenheter - liten (40S) og stor (60S). Ribosomale underenheter er forskjellige ikke bare i settet med rRNA, men også i antall og struktur av proteiner.
Alle typer RNA er nødvendige for proteinsyntese: mRNA - inneholder informasjon om proteinets primære struktur og fungerer som en matrise for syntesen, tRNA - transporterer aminosyrer til stedet for proteinsyntese på ribosomet, rRNA - er en del av ribosomer.
2. DNA-syntese - replikasjon.
Prosessen med DNA-dobling kalles replikering. Under replikering fungerer hver tråd av det dobbelttrådete foreldre-DNA som en mal for syntesen av en ny komplementær tråd. Den nylig dannede doble helixen har en original (foreldre) og en nylig syntetisert (datter) tråd. Denne mekanismen for DNA-duplisering kalles "semi-konservativ replikering".
Replikasjon kan deles inn i 4 stadier: dannelse av en replikasjonsgaffel (initiering), syntese av nye kjeder (forlengelse), eliminering av primere, fullføring av syntesen av to datter-DNA-tråder (terminering). Etter at replikasjonen er fullført, skjer metylering av nukleotidrestene til de nydannede DNA-kjedene. Tilstedeværelsen av metylgrupper i DNA-kjeder er nødvendig for dannelsen av kromosomstruktur, så vel som for regulering av gentranskripsjon. Lokalisering av DNA: 1) cellekjerne; 2) mitokondrier. Rollen til DNA: 1) lagring av genetisk informasjon; 2) overføring av genetisk informasjon; 3) en matrise for syntese av m-RNA og andre typer RNA som er nødvendig for proteinsyntese. Mekanismer for DNA-reparasjon.
Prosessen som lar levende organismer reparere skader som oppstår i DNA kalles reparasjon. Alle reparasjonsmekanismer er basert på at DNA er et dobbelttrådet molekyl, dvs. det er 2 kopier av genetisk informasjon i en celle. Hvis nukleotidsekvensen til en av de to kjedene viser seg å være skadet (endret), kan informasjonen gjenopprettes, siden den andre (komplementære) kjeden er bevart. Reparasjonsprosessen skjer i flere stadier. I det første trinnet oppdages et brudd på komplementariteten til DNA-kjeder. I løpet av det andre trinnet elimineres det ikke-komplementære nukleotidet eller bare basen i det tredje og fjerde trinnet, gjenopprettes integriteten til kjeden i henhold til komplementaritetsprinsippet.
3. RNA-syntese - transkripsjon.
Transkripsjon er det første stadiet av implementering av genetisk informasjon i en celle. Under prosessen dannes RNA-molekyler:
Ordning for implementering av genetisk informasjon til fenotypiske egenskaper.
Implementeringen av informasjonsflyt i en celle kan representeres av DNA-RNA-proteindiagrammet. DNA-"RNA" betyr biosyntesen av RNA-molekyler (transkripsjon) - "protein" betyr biosyntesen av polypeptidkjeder (translasjon).
Transkripsjon i eukaryoter skjer i kjernen. Transkripsjonsmekanismen er basert på det samme strukturelle prinsippet. komplementære baseparing i et RNA-molekyl (G ≡ C, A=U og T=A). DNA fungerer bare som en mal og endres ikke under transkripsjon. Ribonukleosidtrifosfater (CTP, GTP, ATP, UTP) er substrater og energikilder som er nødvendige for at polymerasereaksjonen skal skje og dannelsen av en 3,5" fosfodiesterbinding mellom ribonukleosidmonofosfater.
Syntesen av RNA-molekyler begynner ved visse sekvenser (steder) av DNA, som kalles promotører,
og ender i de avsluttende seksjonene (termineringssider).
DNA-regionen avgrenset av promoteren og termineringsstedet er en transkripsjonsenhet - transkripsjon.
I eukaryoter inneholder transkripton vanligvis ett gen. Hvert transkripton inneholder en ikke-informativ sone; den inneholder spesifikke nukleotidsekvenser som regulatoriske transkripsjonsfaktorer interagerer med.
I hver transkripsjon blir bare en av de to DNA-trådene transkribert, som kalles matrise, den andre kjeden som er komplementær til den kalles koding. Syntesen av RNA-kjeden fortsetter fra 5" til 3"-enden, mens mal-DNA-tråden alltid er antiparallell til den syntetiserte nukleinsyren. Transkripsjon kan øke hastigheten og redusere hastigheten avhengig av behovet til en celle eller organisme for et bestemt protein. RNA-biosyntese utføres av DNA-avhengige RNA-polymeraser. Tre spesialiserte RNA-polymeraser er funnet i kjernene til eukaryoter: RNA polymerase I, syntetisering av pre-rRNA; RNA-polymerase II, ansvarlig for syntesen av pre-mRNA; RNA-polymerase III, syntetisere pre-tRNA. Det er tre stadier av transkripsjon: initiering, forlengelse og avslutning. Modning (prosessering) av mRNA . Pre-mRNA-modifikasjoner begynner på forlengelsesstadiet. Når lengden på det primære transkriptet når omtrent 30 nukleotidrester, capping dens 5"-ende. Kapping utføres av guanylyltransferase. Enzymet hydrolyserer høyenergibindingen i GTP-molekylet og fester en nukleotid-difosfatrest med en 5"-fosfatgruppe til 5"-enden av det syntetiserte RNA-fragmentet med dannelsen av en 5", 5"-fosfodiesterbinding. Etterfølgende metylering av guaninresten i sammensetningen av GTP med dannelsen av N7-metylguanosin fullfører dannelsen av capsen. Den modifiserte 5"-enden sikrer initiering av translasjon. forlenger levetiden til mRNA, og beskytter det mot virkningen av 5" eksonukleaser i cytoplasmaet. Kapping er nødvendig for initiering av proteinsyntese, siden de initierende trillingene AUG, GUGs gjenkjennes av ribosomet bare hvis en cap er tilstede. tilstedeværelsen av hetten er også nødvendig for det komplekse enzymsystemet som sikrer fjerning av nitroner. Modifikasjon av 3"-enden. 3"-enden av de fleste transkripsjoner syntetisert av RNA-polymerase II er også gjenstand for modifikasjon, der en polyA-sekvens (polyA-hale) dannes av et spesielt enzym polyA-polymerase, bestående av 100-200 adenylsyrerester. Tilstedeværelsen av en polyA sekvens på 3"-enden letter utgangen av mRNA fra kjernen og bremser hydrolysen i cytoplasmaet. Skjøting av primære mRNA-transkripsjoner. Nukleotidsekvenser som er tilstede i DNA, men ikke inkludert i det modne mRNA, ble kalt ikke-kodende, eller introner, og sekvensene tilstede i mRNA er kodende, eller eksoner. Dermed er det primære transkripsjonen en strengt komplementær nukleinsyre (pre-mRNA) som inneholder både eksoner og introner. Lengden på introner varierer fra 80 til 1000 nukleotider. Intronsekvenser "kuttes ut" fra det primære transkripsjonen, og endene av eksonene er forbundet med hverandre. Denne modifikasjonen av RNA kalles "spleising" (fra engelsk, å spleise - skjøte). Spleising skjer i kjernen, og det "modne" mRNA kommer inn i cytoplasmaet. Alternativ spleising av primære mRNA-transkripter. For noen gener er alternative skjøteveier av samme transkripsjon beskrevet. Ulike spleisevarianter kan føre til dannelse av forskjellige isoformer av samme protein.
Primære rRNA- og tRNA-transkripter blir også behandlet.
Behandling av pre-tRNA inkluderer spleising, dannelse av et akseptorsted og antikodon, og modifikasjon av nitrogenholdige baser. Behandling av pre-rRNA resulterer i dannelsen av rRNA-molekyler med varierende masse. I kjernen binder ribosomale RNA dannet under post-transkripsjonelle modifikasjoner til spesifikke proteiner, og ribosomale underenheter dannes: store (60S) og små (40S) ribosomer. Ribosomale underenheter går ut av kjernen inn i cellens cytoplasma. Ribosom er en celleorganell involvert i proteinbiosyntese. Det eukaryote ribosomet (80S) består av to, store og små, underenheter: 60S og 40S. Ribosomale proteiner utfører strukturelle, regulatoriske og katalytiske funksjoner.
Av alle individuelle proteiner syntetiseres hemoglobin i kroppen i størst mengde.
Under normale forhold syntetiseres hemoglobin der røde blodlegemer dannes, det vil si bare i benmargen. Bare ved alvorlige anemiske tilstander oppstår syntese i lever, milt og lymfeknuter - ekstra medullær.
Studiet av hemoglobinsyntese og faktorene som påvirker syntesen er et problem som ennå ikke er fullstendig løst. Studien utføres ved å observere syntesen av hemoglobin når en eller annen komponent fjernes fra dietten til et forsøksdyr. Men det er fortsatt uklart om denne komponenten har en effekt på hemoglobinsyntesen eller dannelsen av røde blodlegemer. I tillegg er det i et slikt eksperiment ikke mulig å skille en reduksjon i syntese fra en økt nedbrytning. Alle disse problemene krever endelig løsning.
La oss vurdere rollen til hovedkomponentene i hemoglobin - jern, globin og porfyrin i syntesen av hemoglobin.
Jern. For å opprettholde normale hemoglobinnivåer i blodet for en voksen, må gjennomsnittlig 15-16 mg jern administreres sammen med mat hver dag. Minste akseptable verdi er 5-6 mg. Det normale kostholdet til en voksen inneholder fra 10 til 30 mg jern, som som regel tilfredsstiller dette kravet. Det skal bemerkes at en del av jernet som leveres med mat er i bundet form og absorberes dårlig.
Bare en liten del av jern fra mat brukes direkte til syntesen av hemoglobin. Resten går til leveren og milten.
I kroppen til en voksen brytes omtrent 8 g hemoglobin ned per dag. Dette tilsvarer frigjøring av 26 mg jern. Av denne mengden utskilles imidlertid bare ca. 0,9 mg per dag. Den gjenværende mengden jern som frigjøres under nedbrytningen av hemoglobin brukes igjen til syntesen. Det daglige tapet på 0,9 mg fylles på med diettjern. Mengden jern som tas opp fra mage-tarmkanalen avhenger av mengden lagret jern i kroppen. Det meste av jernet tas opp fra tynntarmen, noe fra magesekken og tolvfingertarmen. Interessant nok påvirker tilstedeværelsen eller fraværet av jernlagre i organer absorpsjonen i større grad enn tilstedeværelsen eller fraværet av anemi.
Hovedtyngden av jern lagres i depotorganer (lever, milt) i form av ferritin. Ferritin er et kompleks av jern med et protein, apoferritin. Dannelsen av dette komplekset forhindrer muligheten for jernakkumulering i plasma ovenfor normalt nivå(100 y%) - Alle overskytende mengder vil binde seg til proteinet - apoferritin og lagres i reserve (ganske labilt, finregulert). Slimhinnen i mage-tarmkanalen har en spesiell mekanisme for å regulere nivået av jern, hvis inntreden i cellen reguleres av nivået av ferritin. Metning av slimhinnen med jern er ledsaget av akkumulering av ferritin. Jerninnholdet i apoferritin kan nå opptil 23 %. Ved å nå dette metningsnivået (grensen for apoferritinkapasitet) absorberes ikke jern i tarmen, en såkalt slimhinneblokkering oppstår og en del av jernet går over i blodplasmaet. Først etter at mengden ferritin i slimhinnecellene avtar på grunn av frigjøring av jern til blodet, oppstår en ny absorpsjon av jern. Tilsynelatende er dannelsen av ferritin en faktor som begrenser jernabsorpsjonen.
Transporten av jern i blodet skyldes tilstedeværelsen i plasmaet av proteinet siderofyllin (en type b-globulin), som utfører overføringen av jern fra apoferritin og dens videre overføring til benmargen. Det er ikke tilstrekkelig pålitelige bevis for at absorpsjon av store doser jern gitt til mennesker er regulert på samme måte. Når kapasiteten til apoferritin er oppbrukt, og jern fortsetter å komme inn i kroppen, kombineres det med et annet protein, hvis kapasitet for jern er høyere (55%). Denne forbindelsen kalles hemosiderin.
Administrering av store doser jern over lang tid, slik tilfellet er ved behandling av hypokrom anemi, er ikke ufarlig på grunn av faren for levercirrhose som følge av jernavsetning. Det er fortsatt nødvendig å erkjenne at forholdene under hvilke jern frigjøres fra lagringsorganene for syntese av hemoglobin, og transformasjonene som det gjennomgår før det innføres i porfyrinringen i erytrocyttene i benmargen, foreløpig ikke kan vurderes fullstendig avklart.
Globin lagres og gjenbrukes (som jern), men ikke som et ferdig protein, men etter foreløpig destruksjon. Både vev og plasmaproteiner deltar i konstruksjonen av globin. Når hemoglobinmangel kombineres i kroppen med generell proteinmangel, syntetiseres hemoglobin først og fremst. Eksperimenter har vist at 4 g globin produserer 1 g plasmaproteiner. Når plasmaproteiner administreres intravenøst, i nærvær av en tilstrekkelig mengde jern, syntetiseres hemoglobin i den normale kroppen. Generelt er globinmetabolismen nært knyttet til proteinmetabolismen i kroppen.
Når det gjelder rollen til aminosyrer, i syntesen av hemoglobin høyeste verdi tilhører glutaminsyre og arginin. Fraværet av arginin i kostholdet fører til forstyrrelse av globinsyntesen. Glutaminsyre er en del av pteroyl-glutaminsyre, som er en viktig faktor som stimulerer syntesen av røde blodlegemer. Når det gjelder rollen til andre aminosyrer i syntesen av globin, skiller den seg ikke fra deres rolle i syntesen av andre proteiner.
Noen metaller, spesielt kobber, spiller en viktig rolle i syntesen av hemoglobin. Det er kjent at normal hemoglobinsyntese hos rotter krever 0,01 mg kobber. Kobber er ikke involvert i syntesen, men uten det kommer jern ikke inn i porfyrinet; det katalyserer denne prosessen. En fullstendig mangel på kobber i kostholdet fører til anemi.
I tillegg krever normal hemoglobinsyntese tilstedeværelse av kobolt. Dens maksimale innhold finnes i vitamin B12 (4,5%). Det er ennå ikke nøyaktig fastslått om kobolt påvirker hemoglobinsyntesen eller modningen av røde blodceller. De fleste forskere er tilhengere av sistnevnte oppfatning.
Vitamin B12-molekylet er en stor ringstruktur som består av fire pyrrolinringer. I denne forbindelse ligner det noe på strukturen til hemoglobin.
Mukoprotein fra magesaft trekker etter all sannsynlighet vitamin B12 fra mat og danner i kombinasjon med det et peptidkompleks som lett adsorberes i tarmen. I denne bundne tilstanden blir vitamin B12 ikke tatt opp av de tarmmikroorganismene som det er en essensiell metabolitt for, og absorberes lett i tarmen. Fra tarmen kommer den inn i leveren, hvor den avsettes og hvorfra den etter behov passerer inn i benmargen, og regulerer hematopoiesis som en vekstfaktor.
B12 spiller også en viktig rolle i metabolismen av aminosyrene metionin og tyrosin og i utnyttelsen av protein hos pattedyr.
Ved malign anemi dannes ikke gastromukoprotein hos pasienter og B12 binder seg ikke til et peptidkompleks. "Ubeskyttet" vitamin B12 absorberes enten av tarmmikroorganismer eller brukes ikke av makroorganismen i det hele tatt. I avføringen til pasienter med Birmers anemi vises et stort nummer av vitamin B12, og denne typen anemi kan betraktes som vitamin B12-mangel.
Når vitamin B12 administreres parenteralt eller bedre intramuskulært, oppstår en økning i antall røde blodlegemer etter 15 dager. Ingen av de antianemimidlene forårsaker en slik økning i hemoglobin og røde blodceller som vitamin B12. I tillegg til vitamin B12 er en rekke B-vitaminer av betydelig betydning for syntesen av hemoglobin: riboflavin (B2), pyridoksin (B6), nikotinsyre (PP-faktor).
Når det gjelder virkningsmekanismen til vitamin B2 og B6, er de, som er koenzymer av en rekke enzymatiske prosesser (transaminering, redoksprosesser), nødvendige for normal forekomst av redoksprosesser i benmargsceller, og energien til disse prosessene er brukes til å sikre modning av røde blodlegemer. Effekten disse vitaminene har på den vitale aktiviteten og vevsåndingen til benmargsceller gjenspeiles indirekte i syntesen av hemoglobin.
Vitamin C påvirker også hemoglobinsyntesen. I fravær av vitamin C overføres ikke jern fra depotet til benmargen, og derfor er det vanskelig å integrere det i porfyrinringen. Det er vist at jern transporteres i form av et salt av askorbinsyre - jernaskorbat.
Når det gjelder vitamin D, er det kjent at det forbedrer opptaket av jern fra blodet.
Når det gjelder dårlig identifiserte stoffer som påvirker hematopoiesis, uten å kunne differensiere dem som individuelle kjemiske forbindelser, inkluderer disse "antianemiske stoffer" som finnes i leverekstrakter. Det er ikke helt klart hva "leverfaktor" er. Det er bare kjent at leverekstrakter, som antianemistoffer, er mye mer aktive enn noen av de navngitte stoffene.
En veldig interessant forbindelse er folsyre. Dette er faktisk en hel klasse av stoffer, hvor hovedkomponenten er pteroylglutaminsyre. Dette er ikke å si at folsyre er identisk med "leverfaktor", som egentlig er en gruppe stoffer som finnes i leverekstrakt. Denne gruppen av stoffer er ennå ikke differensiert. Det er kjent at noen av disse stoffene er porfyriner.
Mengden hemoglobin i kroppen er assosiert med forholdene for ontogenese. Hos en nyfødt når den 21 g%, i løpet av det første leveåret synker den kraftig, deretter begynner langsom vekst og i en alder av 11 når mengden hemoglobin 11-12 g%. Etter puberteten øker jenters hemoglobinnivå saktere enn gutters. Hos kvinner når hemoglobininnholdet 14,5 g%, hos menn - 16 g%. Under ontogenesen endres ikke bare det kvantitative innholdet av hemoglobin, men også dets kvalitative egenskaper. Hemoglobinet til et foster og en voksen organisme skiller seg kvalitativt med hensyn til dissosiasjonskurven, motstand mot denaturering, hastigheten på transhemasjonsreaksjonen, etc. Under ontogeneseprosessen synker prosentandelen av "føtalt" hemoglobin.
Men selv blodet til en voksen kan inneholde en liten prosentandel "føtalt" hemoglobin. Nylig har flere og flere nye "varianter" av hemoglobin blitt oppdaget. De er forskjellige i deres proteinkomponent, som er preget av elektroforetisk mobilitet og motstand mot denaturering. De vises i noen typer anemi. Subtile endringer i strukturen til hemoglobin gjenspeiles i det morfologiske bildet av selve erytrocytten. For eksempel er "sigdformede" røde blodceller kjent, som er bærere av spesielt modifisert hemoglobin, preget av subtile forstyrrelser i proteinstrukturen som et resultat av patologi av proteinsyntese i kroppen.
Syntesen av hemoglobin er åpenbart nært knyttet til nedbrytningen. Det er kjent at hemoglobinsyntesen øker med bilirubininjeksjon. Det følger at under patologiske forhold med en økning i nedbrytningen av hemoglobin, en reduksjon i stabiliteten, hemolyse av erytrocytter, etc., oppstår en kompenserende økning i syntesen på grunn av den stimulerende effekten av nedbrytningsprodukter.
Nylig er det oppdaget en spesiell faktor i plasmaet til dyr og mennesker med anemi som stimulerer dannelsen av røde blodlegemer og hemoglobin og kalles erytropoietin. Det ble også funnet i vanlig plasma. Dens tilstedeværelse er overbevisende bevist i eksperimenter på rotter, kaniner og mennesker som lider av anemi, selv om den til dags dato ikke har blitt identifisert som et individ kjemisk forbindelse(Jacobson, Goldwasser, Gurney, Fried og Plcak).
Det er mulig at transheme, dvs. prosessen med hemoverføring fra globin til et annet protein som vi observerte, er et fenomen som er utbredt i kroppen. Hem er en del av en rekke respiratoriske enzymer.
A. M. Charny foreslo at det kun syntetiseres protohem i leveren, som kan produsere ulike komplekser avhengig av tilstedeværelsen av et bestemt protein: protohem + globin produserer hemoglobin, protohem + spesifikt protein danner myoglobin, protohem + et annet spesifikt protein produserer katalase.
Disse forbindelsene skiller seg bare i strukturen til proteinmolekylet, hvis syntese er finregulert i kroppen avhengig av de spesifikke forholdene som skapes til enhver tid.
Hemoglobin er et av proteinene med en spesielt viktig spesifikk funksjon. Takket være dens evne til reversibelt å feste oksygen, gir den kroppen oksygen. Hemoglobin er et protein som er dominerende i mengde.
Tatt i betraktning at eventuelle patologiske endringer i kroppen uunngåelig er forbundet med forstyrrelser i oksygentilførselen, er studiet av endringer i strukturen til hemoglobin veldig viktig i forskjellige patologiske tilstander.
Når hemoglobin ødelegges, er ikke porfyrinringen et byggemateriale for syntese nytt molekyl hemoglobin. Denne komponenten skilles ut i form av urobilin og andre gallepigmenter og brukes ikke til resyntese av hemoglobin. Matporfyriner går heller ikke mot å bygge hemoglobin. Når hematin, hem er kunstig administrert eller tatt fra mat, brukes de heller ikke til å bygge hemoglobin. Av den store mengden hemin som er introdusert i kroppen, er det kun hemjern som brukes, men ikke porfyrinringen. Elementer for nedbrytning av hemoglobin i blodet brukes heller ikke til syntese av nytt hemoglobin, bortsett fra små mengder jern og globinkomponenten, som etter fordøyelsen er startmaterialet for dannelsen av aminosyrer som brukes til proteinsyntese . Omtrent 10 vekt% av administrert hemoglobin brukes etter foreløpig destruksjon til aminosyrer for syntese av nye proteiner. Det er klart at kroppen syntetiserer porfyrin i en mengde som er fullstendig tilstrekkelig for resyntese av hemoglobin. Det er ingen kjente patologiske tilstander der hemoglobinsyntese vil bli svekket på grunn av fravær eller mangel på porfyriner. Dette lar oss konkludere med at kroppen har ubegrensede muligheter angående syntesen av porfyriner.
Takket være nyere arbeid fra mange forskere, hovedsakelig utført ved hjelp av metoden for merkede atomer, kan spørsmålet om veiene for syntese av porfyriner i dyrekroppen nå anses som løst.
Det viste seg at hovedelementene som porfyriner syntetiseres fra tilhører mellomprodukter karbohydratmetabolisme som oppstår i reaksjoner i trikarboksylsyresyklusen. Av disse er den viktigste komponenten ravsyre, som interagerer med glyserin. Etter det første stadiet, som ender med dannelsen av y-aminolevulinsyre, kondenserer to mol av den for å danne porfobilinogen. Fire mol porfobilinogen kondenseres til uroporfyrin III, etterfulgt av omdannelsen til protoporfyrin IX. I dette tilfellet, i proteingrupper, erstatter β-substituenter propionsyrerester med metylrester, og rester eddiksyre- for vinylgrupper.
Det viste seg at ravsyre, som har gjennomgått Krebs-syklusen, er kilden til 26 karbonatomer av ferroporfyrin, og for de resterende 8 atomene brukes glyserolkarbonatomer i a-posisjon (G.V. Pronyakova).
Et av de enkleste porfyrinene, i molekylet hvor 8 hydrogenatomer i pyrrolringene er erstattet i b-posisjon med 4 etyl- og 4 metylgrupper, kalles etioporfyrin. Dette er et kunstig syntetisert produkt som ikke finnes i kroppen. Det er 4 mulige isomerer, som dannes i samsvar med mulige kombinasjoner i arrangementet av etyl- og metylgrupper. Etioporfyrin brukes som standard for identifisering av ulike typer porfyriner. Alle porfyriner som finnes i plante- og dyreverdenen tilsvarer I og III typer etioporfyrin.
Når to vinylgrupper i protoporfyrin erstattes med propioniske, dannes coproporfyrin, slik kalt fordi det først ble oppdaget i avføring. Et porfyrin med 8 karboksylgrupper, hvorav 4 er propionsyrerester og 4 er tatt fra eddiksyrerester, er kjent som uroporfyrin (først oppdaget i urin). I menneskekroppen er to typer isomerer mulige - copro- og uroporfyrin (I og III).
Forholdet mellom forskjellige porfyriner og veiene for deres transformasjon hos dyr representerer et komplekst og lite forstått forskningsområde. Problemet med porfyrinemi og porfyrinuri er det minst utviklede området av patologisk fysiologi, og det samme er den gjensidige avhengigheten mellom de såkalte frie porfyrinene og hem som det viktigste metalloporfyrinet.
Blodporfyriner. Normale røde blodlegemer inneholder fra 2 til 20 porfyriner per 100 ml røde blodlegemer. Det er fastslått at dette er et protoporfyrin. Retikuloitter er spesielt rike på protoporfyrin, men "fluorescitter", som ikke er identiske med retikulocytter, er enda rikere på dem, hvorav antallet er 0,1% av det totale antallet erytrocytter. Megaloblaster og erytroblaster inneholder store mengder porfyrin.
Tilstedeværelsen av porfyriner i serum anses som et utvilsomt faktum, selv om deres kvantitative bestemmelse er svært vanskelig. Det antas at serumporfyrinet er koproporfyrin. Ved en rekke patologiske tilstander og ved patologisk porfyri var det mulig å påvise koproporfyrin i plasma, ledsaget av uroporfyrin, og ved blyforgiftning også koproporfyrin.
Porfyriner i organer og vev. Cellene til embryoet og nyfødte inneholder små mengder uroporfyrin. Protoporfyrin ble oppdaget i sauelever. Hos rotter og mus i andre halvdel av svangerskapet ble protoporfyrin identifisert langs kanten av placenta. Det ble utvunnet fra pigmentflekker på eggeskall. En stor mengde porfyrin er funnet i Harderian-kjertelen hos gnagere. Det antas at det er deres sanne reserve for dannelsen av hemoglobin. Coproporfyrin og uroporfyrin III (i form av metallkomplekser) ble funnet i fuglefjær. Hos mennesker ble coproporfyrin III funnet i organer, urin og galle kun under patologiske forhold. Fischer oppdaget betydelige forekomster av porfyriner i forskjellige organer og vev hos pasienter. Kluver fant type I koproporfyrin i den hvite substansen i hjernen.
Han fant koproporfyrin i 33 arter av dyr, fugler og også hos mennesker. Fluorescens typisk for porfyriner har blitt observert hos mennesker ved undersøkelse av tenner, spytt, talgkjertelåpninger og kvinnelige kjønnsorganer, tilsynelatende som et produkt av bakteriell aktivitet. I muskler ble utseendet av porfyrin observert under autolyseprosesser.
En gang påpekte Granik og Gilder at noen porfyriner kan hemme veksten av bakterier. I denne forbindelse, så vel som med Kluvers data om tilstedeværelsen av porfyriner i den hvite substansen i hjernen, der det ikke er noe hovedenzym i cytokromsystemet - cytokrom C, ble det antydet at forskjellige porfyriner enten kan utføre redoksfunksjonen enzymer eller påvirke prosessene vevsånding, stimulere eller hemme den. N.N. Lapteva viste ved direkte eksperimenter med proto- og koproporfyrin at sistnevnte ikke påvirker oksygenforbruket til vevssnitt og masser.
Utskillelse av porfyriner. Porfyriner skilles ut i urin, avføring og galle. I normal urin finnes coproporfyrin ledsaget av spor av uroporfyrin, men protoporfyrin ble ikke påvist. Under patologiske forhold kan urin inneholde store mengder koproporfyrin.
Frigjøringen av porfyriner påvirkes av kostholdet, hovedsakelig kjøttmat. Fett øker den daglige mengden porfyrin med 2-3 ganger. Å drikke øl (2-3 glass) fører til en økning i den daglige frigjøringen av porfyriner med 2-3 ganger.
Den daglige utskillelsen av porfyriner, ifølge nyere studier (Yu. K. Smirnov), varierer fra 40 til 60 c.u. Mye mer skilles ut i avføring - fra 150 til 400 cu per dag. Naturen til fekale porfyriner har ikke alltid vært nøyaktig fastslått. Kostholdsregime påvirker i stor grad mengden og naturen av porfyriner som skilles ut i avføring.
Porfyriner i kroppsvæsker under normale forhold dannes og frigjøres i ekstremt små mengder. Det er en uttalt avvik mellom mengden hemoglobin som desintegrerer per dag og den ubetydelige frigjøringen av porfyriner. A. M. Charny foreslo en klassifisering av porfyrinuri og porfyrinemi, som gjør at de kan vurderes fra synspunktet om brudd på porfyrinmetabolismen.
Porfyrinemi og porfyrinuri er symptomer som oppstår i en rekke sykdommer med både kjent og ukjent etiologi og indikerer et brudd på porfyrinmetabolismen i kroppen. Denne forstyrrelsen av porfyrinmetabolismen kan kalles porfyri.
Basert på denne klassifiseringen skilles det mellom porfyrier med kjent etiologi (forgiftning med bly, kvikksølv osv.) og porfyrier hvis etiologi er ukjent. Syndromet som oppstår når det er en dyp forstyrrelse i metabolismen av porfyriner, som oppstår ved ulike forgiftninger, vil kalles giftig porfyri. Forstyrrelser i porfyrinmetabolismen i ulike sykdommer i blod, lunger, lever etc. kan kalles funksjonelle porfyrier. Til slutt kan en svært sjelden sykdom med et kronisk forløp, en lang latent periode, som oppstår med hud-, abdominale og nervøse symptomer, klassifiseres som idiopatisk porfyri.
I litteraturen anses porfyri som en kompleks patologi, som er basert på brudd på konstitusjonelle og arvelige faktorer. Dette begrepet brukes bare med en sui generis sykdomsenhet, som er en ekstremt sjelden sykdom.
Porfyrinuri anses å være et symptom på en rekke sykdommer med både kjent og ukjent etiologi. På grunn av det faktum at grunnlaget for patologien der begge symptomene på porfyrinemi og porfyrinuri vises, er et dyptgående brudd på porfyrinmetabolismen, bør en slik inndeling betraktes som ubegrunnet. Det er mer rasjonelt å kombinere alle typer under vanlig navn porfyrier, blant hvilke det er giftige, funksjonelle og idiopatiske. Det mest slående eksemplet på giftig porfyri er blyforgiftning, der massiv porfyrinuri med porfyrinemi er notert. Den daglige utskillelsen av porfyrin i urinen når 3,8 mg. Forgiftning med arsen, kvikksølv, nitrotoluen, lysende gass, nitrogenoksider og karbontetraklorid fører også til giftig porfyri. Mekanismen for giftig porfyri er ennå ikke kjent. Det er trygt å si at antagelsen om forbindelsen av porfyrinogenese i denne patologien med prosessen med syntese og katabolisme av hemoglobin er dårlig underbygget.
Giftige porfyrier kan også inkludere porfyrier som oppstår etter å ha tatt en rekke medisiner. Porfyrinuri er kjent etter å ha tatt triional-, sulfonal- og salvarsanbehandling.
Alle toksiske porfyrier kjennetegnes ved utskillelse av koproporfyrin III i urin og avføring. Opprinnelsen til store mengder porfyriner i urin, avføring og galle under forgiftning er ennå ikke kjent, siden arten av patologisk porfyrinuri og porfyrinemi har blitt studert lite og ikke grundig nok.
Funksjonelle porfyrier inkluderer et brudd på metabolismen av porfyriner i forskjellige sykdommer i blodet, leveren, vitaminmangel, lungebetennelse, lungeabscess, tuberkulose og febertilstander.
Idiopatisk porfyri er en sjelden, kronisk progressiv sykdom med periodiske forverringer og en stor polymorfisme av symptomer.
Klinikken skiller 4 grupper av idiomatisk porfyri: medfødt (hos spedbarn), kutan (hos voksne) med det dominerende symptomet lysfølsomhet, akutt (med abdominal og nervøse symptomer) og latent, som varer i lang tid, asymptomatisk, med høy utskillelse av porfyriner. Stedet og mekanismen for porfyrindannelse i idiopatisk porfyri er fortsatt uklart. En serie studier utført i laboratoriet for patofysiologi ved Central Research University, med studiet av porfyrinuri under saturnisme, bestråling med ultrafiolette stråler, under påvirkning av alkohol, narkotiske stoffer, faste (Yu. K. Smirnov) antyder at porfyrinuri og porfyrinemi er symptomer på en forstyrrelse av porfyrinmetabolismen. Sistnevnte er en uavhengig type metabolisme og er ikke i noen genetisk forbindelse med syntesen av hemoglobin. Data fra studiet av porfyrinogenese og naturen til utskilte porfyriner, oppnådd ved den merkede atommetoden, viste at dannelsen og nedbrytningen av hemoglobin, samt dannelsen og utskillelsen av porfyriner, er parallelle prosesser som ikke er genetisk beslektet. Basert på disse studiene er uavhengigheten til porfyrinmetabolismen hevet over tvil.
Basert på data innhentet av Yu K. Smirnov, for en rekke patologiske prosesser forekommer med porfyrinuri, er det alvorlige lidelser i det sentrale nervesystemet. Hvis vi tar i betraktning at den hvite substansen i hjernen og ryggmargen til forskjellige dyr inneholder koproporfyrin og at cytokrom C i disse områdene av nervesystemet er fraværende eller inneholdt i små mengder, virker det svært sannsynlig at porfyriner kan betraktes som redokssystemer som erstatter cytokrom C og cytokromoksidase i de delene av nervesystemet hvor de er fraværende (A. M. Charny). Studier utført i samme laboratorium viste at porfyrin kan være en god hydrogenakseptor og donor (Elpiner, L. A. Blumenfeld og S. E. Krasovitskaya). Dermed kan det antas at porfyrinmetabolismen er nært knyttet til de fysisk-kjemiske prosessene som skjer i nervevev. Porfyrinemi og porfyrinuri er tidlige symptomer på lidelser som oppstår i nervesystemet, hovedsakelig i dets ledende avdeling.
Populære nettstedsartikler fra delen "Medisin og helse".
.
|
Syntesen av pyrrolkomplekset i kroppen fortsetter fra forløpere med lav molekylvekt de novo. Kilder til jern er matvarer og jern som frigjøres under nedbrytningen av røde blodlegemer.
Heme syntese.
Jegscene. Glycin og succinyl-CoA er involvert. 5-aminolevulinatsyntase- et nøkkel, allosterisk enzym i syntesen av tetrapyrroler. Koenzymet er pyridoksalfosfat. Det induseres av steroider og hemmes av tilbakemelding av sluttproduktet - heme. Dannet 5-aminolevulinsyre(-ALK).
IIscene. utdanning porfobilinogen PBG. Enzym porfobilinogensyntase hemmet av sluttproduktene av syntesen.
IIIscene. Flertrinn. Et tetrapyrrolkompleks er syntetisert fra 4 molekyler porfobilinogen protoporfyrinIX.
IVscene. Protoporfyrin IX fester jern med deltakelsen ferrochelatase (hemsyntase), og dannes heme. Kilden til jern er ferritin. Vitamin B12 og kobberioner deltar i hemsyntese.
Protein del hemoglobinmolekyler syntetiseres på samme måte som alle andre proteiner. Syntesen av hemoglobinpolypeptidkjeder skjer bare i nærvær av hem.
2.7. Nukleoproteinmetabolisme
Oppløsning av NK. Under påvirkning av magenzymer, delvis saltsyre, brytes matnukleoproteiner ned til polypeptider og NK. Nedbrytningen av NK skjer i tynntarmen hydrolytisk under påvirkning av nukleaser bukspyttkjerteljuice. De tilhører fosfodiesteraser. Eksistere endonukleaser Og eksonukleaser, ribonukleaser Og deoksyribonukleaser. Hydrolyseproduktene er mononukleotider og oligonukleotider. Nukleaser bryter ned NK-molekyler i vev.
Dekomponering av nukleosidfosfater. Det første trinnet er eliminering av fosforsyreresten. I det andre trinnet overføres kariboseresten fra nukleosidet til fosforsyre. Denne reaksjonen øker hastigheten ribosyltransferaser.
F-U-A F + U-A; U-A + F U-F + A
Nedbryting av purinbaser begynner med deaminering av de som har aminogrupper. Spesifikke aminohydrolaser er involvert.
Adenin hypoksantin; guanin xantin
Hypoxanthine og xanthine blir oksidert til urinsyre, enzymet - xantinoksidase.
Dannelsen av urinsyre skjer hovedsakelig i leveren. Det er hovedproduktet av purin-nukleotidkatabolisme hos mennesker. Kroppen produserer 0,5-1 g av det per dag og skilles ut gjennom nyrene. Kronisk økning i urinsyrekonsentrasjon ( hyperurikemi) fører ofte til utviklingen gikt. Giktkrise er assosiert med avsetning av natriumuratkrystaller i leddet. Hyperurikemi er vanligvis arvelig.
Dekomponering av pyrimidiner baser begynner også med deaminering. Deaminerte pyrimidinbaser blir gjenopprettet. Karbaminsyre og -alanin - sluttprodukter dekomponering av U og C. Fra T dannes i stedet for -alanin -aminoisosmørsyre.
…
Syntese av pyrimidinnukleotider y, ts, t
Fra CO 2 , gln, asp syntetisert uridinmonofosforsyre. Det fungerer som en forløper for cytidyl- og tymidylpyrimidinnukleotider.
Første reaksjon - dannelse av karbamoylfosfat under påvirkning av karbamoylfosfatsyntetase II (glutamatavhengig, funnet i cytosolen).
CO 2 + Glutamin + 2 ATP + H 2 OM N 2 N CO ORO 3 N 2 + 2 ADP + H 3 RO 4 .
Karbamoylfosfat reagerer deretter med aspartat. Som et resultat av en rekke reaksjoner dannes uridylsyre.
Orotaciduri- utskillelse av store mengder orotsyre i urinen. Det er kjent arvelig orotaciduri, der det frigjøres opptil 1,5 g orotsyre per dag, 1000 ganger mer enn normalt. Sykdommen er assosiert med en mangel på enzymet som katalyserer dannelsen og dekarboksyleringen av orotidylsyre. Arvelig orotaciduri fører til utvikling av en irreversibel alvorlig retardasjon av mental og fysisk utvikling; Pasienter dør vanligvis i de første leveårene. Orotsyre er ikke giftig; Utviklingsforstyrrelser er en konsekvens av «pyrimidinsult». Derfor brukes uridin til å behandle denne sykdommen.
Reduksjoner – hydrogendonor – protein tioredoksin, inneholdende SH-grupper;
Aminering - kilden til aminogruppen er gln;
- metylering av kildemetylgruppen - metylen H 4 -folat.
Ved interaksjon med ATP syntetiseres frie pyrimidinnukleosidtrifosfater.
